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药物基因组学分析服务


俗话说,人食五谷生百病。治疗疾病的药物成千上万,即使针对一种疾病的治疗药物,往往也有数种甚至10多种。医生在给患者开处方时,实际上是在做多选题。一般来讲,药物一旦进入人体会有四种结果:1、具有良好的药效且无毒副作用,病人可以得到应有的治疗,疾病可以得到控制,这是最好的结果; 2、药物有效但有一定的不良反应,不良反应在用药结束后消失,或反应不严重,病人在大多数情况下是可以接受的;3、药物无效也无害,多数医生会在数天内发现药物无效然后更改处方,但对病人来说可能会贻误最佳的治疗时机;4、不但对疾病没有疗效,反而具有较为严重的毒副作用,病人不但旧疾得不到治疗还会增加新病。

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从药物的选择来看,研究者尝试了许多方法,有一定收效。随着交叉学科的推进,我们引入了药物基因组学的概念,它将揭开药物疗效与毒副反应的神秘面纱,为人们更加高效和安全的用药带来曙光。

药物基因组学(Pharmacogenomics),又称基因组药物学或基因组药理学,在上个世纪50年代科学家F. Vogel对药物基因组学进行了漂亮的定义:“The role of genetics in drug responses”。它研究基因组或基因变异对药物在人体内吸收、代谢、疗效及不良反应产生影响的现象及其机制,从而指导新药开发和合理用药。药物基因组学根据患者的基因型来保证最大疗效的同时将不良反应降到最低,用于探索合理的方案来优化药物治疗方案。这样的方法使得“个体化治疗(personalized medicine)”出现,可以根据每个人独特的基因组成来指定最佳的药物或合并用药治疗方案。

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药物基因组学研究方法与技术。

Ø 表型(phenotype)和基因型(genotype)分析;

Ø 连锁分析(linkage analysis)和关联分析(associationanalysis);

Ø 药物效应图谱(medicine response profiles, MRPs);

Ø 单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs);

简单地讲,它是指基因组DNA序列中由于单个核苷酸(A, T, G, C)的替换而引起的多态性。具有可知性、可遗传性、可检测性,用于疾病基因的定位、克隆和鉴定。

Ø 芯片技术;

Ø 表达水平多态性分析。

药物基因组学的研究步骤。

1.依据公共数据库已报道的基因多态性及突变情况,结合观察对象的基因组或基因测定数据,筛选可能的变异基因;

2.研究变异基因对药物吸收、代谢、疗效和不良反应的影响;

3.研制能够用于判断药物疗效和不良反应的基因诊断技术或开发变异基因诊断试剂盒;

4.在病人使用药物之前,进行相关基因检测,协助选择合适的药物,制定恰当的用药剂量和用药周期。

转运蛋白在药物的吸收、分布、转运、排泄等方面起重要作用,其变异对药物吸收和消除具有重要意义;药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道及基因本身作为药物作用的靶点,也是药物基因组学研究的关键所在。这些基因大致上可分为三类:第一类基因编码一系列肝脏酶,它们与药物的代谢有关,被称为细胞色素PCYP酶,很容易理解这类基因对药物在患者体内的影响作用;第二类基因是和疾病本身联系的,这一组遗传成分引起了疾病,分类随疾病的分类逐步增加;第三类基因表达的产物蛋白质,既不和疾病本身相关,也不和药物代谢相关,而是在患者服药过程中引起副作用。

个例分析——虚拟的基因医药店:

药物在体内的过程往往受多基因影响,如丙戊酸钠会受CYP2C9/ 2C19/ 2A6/ UGT1A6等基因的影响。个体药物治疗方案中,我们需要给临床用药做定性、定量两方面的考虑。下图为考虑多个基因位点表达、单因素考虑的定量用药方案。

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下图为针对癫痫患儿的一个多基因位点、单因素的定量方案。

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个体化药物治疗涉及多个因素,其中遗传因素只占60%左右,还包括年龄、性别、体重、生理与病理机理(如血红蛋白质等)、用药剂量、用药方案等。从多个开放且全面的数据库网站的建立到多类药物个体化研究细节,如抗肿瘤药物、他汀类药物、阿片类药物以及高血压药物等,相对于广泛的临床应用,个体化给药的科研阶段早已硕果累累。