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北科德源研究团队成功开发用于化合物慢性毒性预测的计算机模型
发布时间:2017-12-21 15:02:12  点击量:890

化合物毒性是导致药物研发失败的主要原因之一。将药物安全性评价提前到药物研发早期阶段有助于缩短药物研发周期,降低开发成本。除了药物之外食品添加剂、化妆品等与生活相关的其他化学品的安全性评估也是十分必要的。常规的毒理学试验方法往往需要耗费大量的时间和金钱使用计算机方法进行化合物毒性预测可以用较低的成本实现对大批量化合物进行快速的安全性评价。另外,对于药物发现早期阶段的虚拟化合物,也可以通过计算机毒性预测。因此计算毒理学方法己经成为化合物安全性评价中不可或缺的辅助工具。北科德源研究团队长期致力于计算机辅助药物设计研究,近期在化合物毒性预测方面取得了一系列成果,在此对这些最新研究成果进行展示。

慢性毒性指的是动物在某一特定时间内反复暴露(口服、皮肤或吸入)于某一类化合物产生的一般毒性作用,是药物研发与化合物风险评估过程中最受关注的毒性端点之一。一般来说,慢性毒性通常在长时间(通常超过180天)使用不同剂量的试验化学物质的啮齿动物中进行。慢性毒性的剂量指标,通常包括最低观察到的有害作用剂量(LOAEL)和未观察到有害作用最大剂量(NOAEL),单位都是mg/kg/day

经过文本挖掘与人工比对,研究人员构建了一个高质量的化合物口服慢性毒性数据集,包含了576种化合物的LOAEL数据。使用水溶性(solubility)Alog P、分子量(MW)氢键受体数量(H-acceptors)与氢键供体数量(H-donors)构建的雷达图(图1)显示,数据集中的化合物具有广阔的化学空间,Tanimoto相似性热点图(图2)也显示这些化合物具有很好的多样性。



1.数据集化合物化学空间雷达图

图2.数据集化合物多样性热点图

化合物慢性毒性预测研究难度较大,而且划分化合物是否具有慢性毒性的阈值目前并不明确。研究人员首先使用51050100mg/kg/day分别做为划分化合物是否具有慢性毒性的LOAEL阈值,结合6种不同类型的分子指纹和5种机器学习方法,一共构建了120个计算模型。这些模型经过5-折交叉验证和外部验证,发现以5mg/kg/day做为LOAEL阈值构建的模型预测能力最好。

除了采用单一阈值划分方式之外,研究人员还按照LOAEL的高低将化合物划分成高毒性(小于10mg/kg/day)、低毒性(介于1050mg/kg/day之间)与无毒性(大于50 mg/kg/day)三类。考虑到慢性毒性及其试验的复杂性,低毒性化合物区分较困难,在研究中使用高毒性与无毒性两类化合物构建了预测模型。模型5-折交叉验证和外部验证结果(表1)显示,使用支持向量机(SVM)算法结合MACCS指纹构建的模型表现最好,预测准确率分别达到76.9%5-折交叉验证)与75.0%(外部验证)。与这类模型相比,单纯基于5mg/kg/day阈值构建的模型整体预测准确率较高,但是由于数据平衡度较差,导致模型敏感性(SE)普遍偏低。因而这种使用高毒性与无毒性两类化合物构建的模型更加实用。

1.使用高毒性与无毒性化合物构建的慢性毒性预测模型结果

警示结构的概念已经广泛应用于化合物毒性研究,本课题中,研究人员采用子结构频率分析方法,从SubFP分子指纹中筛选了8种与慢性毒性相关的警示结构(见表2),包括phosphoric acid derivativephosphoric triestersulfenic derivativecarbodithioic esterchloroalkenenitriletrifluoromethyldiarylether

2.与慢性毒性相关的警示结构 


研究中开发的模型与筛选出的警示结构可以做为一种有效的辅助工具,用于化合物慢性毒性的预测研究。其中基于高毒性与无毒性两类化合物,借助SVM算法与MACCS指纹构建的模型已经整合到北科德源计算机辅助药物筛选平台的化合物ADMET性质预测模块(http://www.vslead.com/index.php?r=admet/index),供研究者在线使用。这些片段在高毒性化合物中明显高于无毒性化合物,因而认为他们有较大的可能性与慢性毒性相关,可以视作化合物慢性毒性的警示结构。一个化合物中如果包含了其中任意一种结构片段,就可以初步判断为具有慢性毒性。

该研究成果已经发表于SCI期刊RSC advances(IF=3.108)Xiao Li, YuanZhang,  Hongna Chen,  Huanhuan Li and Yong Zhao. In silicoprediction of chronic toxicity with chemical category approaches.RSC Adv. 2017,7:41330-41338.