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优秀墙报-靶标水通道蛋白4的药物设计
发布时间:2018-05-22 09:57:53  点击量:505


视神经脊髓炎谱系疾病是一种累及脊髓和视神经的神经系统自身免疫性疾病。会导致患者失明。

2004年柳叶刀上一篇里程碑式的文献,发现了水通道蛋白4抗体在视神经脊髓炎中的重要性。自此把视神经脊髓炎从多发性硬化中独立出来。2015年取消视神经脊髓炎的概念,把与之发病机制类似的一系列疾病,合并称为视神经脊髓炎谱系疾病。

视神经脊髓炎谱系疾病的发病机制和治疗靶标如上图所示。目前该疾病的治疗是以免疫抑制剂和血浆置换为主,副作用大,费用高。我们以水通道蛋白AQP4的自身免疫反应为靶标,研发设计新药。

首先我们做了活性中心的探测和分析。

之后我们以这个膜蛋白的晶体结构数据为基础,模拟生理状态构建了多个体系,凭借我们的超算平台,进行了大时间尺度的分子动力学分析。凭借分子动力学结果我们精准定位了活性中心。

并通过特征降维等多种方法分析了活性中心的特征和机制。

有了对靶标蛋白活性中心的深入认知,使用虚拟筛选平台www.vslead.com ,开展了35万个化合物的虚拟筛选。

并通过进一步的分析验证最终获得了符合期待的多个先导化合物。

为降低先导化合物后续开发的风险,应用ADMET预测平台,预测了所有先导化合物的ADMET性质,排除有较大毒性风险和药物代谢动力学性质不好的化合物。将ADMET性质理想的化合物用于后续开发。

感谢北科德源人工智能辅助医药研发团队的共同努力和所有提供了各种支持的教授及其课题组成员。