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浅谈PARPs抑制剂
发布时间:2017-09-07 17:31:08  点击量:801

以前,癌症(恶性肿瘤)被认为是不治之症。近年来,随着现代医学的发展,很多患者经过系统性的精准治疗可以带病(瘤)生存五年以上,癌症被认为是慢性病。“无进展生存”是癌症临床试验最常用的指标之一,描述的不是病人总生存时间,而是肿瘤变化相对比较小的时间,也就是没有明显恶化,病人生活状态会比较好,生活质量高。

聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂被认为有效的主要标志是可以延长肿瘤患者的“无进展生存”时间。人体内PARP蛋白质家族一共有四个成员:PARP1,PARP2,PARP3,PARP4.研究表明其主要功能为帮助修复DNA损伤。DNA损伤如果不能得到修复,细胞就会死亡。DNA损伤是癌症中常见的现象之一,通过阻止肿瘤细胞DNA的修复可以导致有DNA损伤的肿瘤细胞死亡,进而达到减慢癌症生长的目的。PARPs抑制剂能够利用DNA修复途径的缺陷,优先杀死癌细胞。

奥拉帕尼(Olaparib)是美国FDA通过的第一个PARPs抑制剂。需要说明的是,在审批的过程中,奥拉帕尼遭到FDA专家委员拒绝,原因是基于II期临床研究,FDA专家认为,奥拉帕尼Olaparib并没有改善总生存期(OS)。最后FDA批准奥拉帕尼用于既往经至少3次化疗治疗失败的BRCA胚系突变晚期卵巢癌患者的治疗。

2017年3月27日,尼拉帕尼(Niraparib)成为美国FDA最新通过的PARPs抑制剂。该药被认为主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症,譬如卵巢癌和乳腺癌(Niraparib治疗BRCA突变型散发肿瘤患者安全有效),有望对卵巢癌的治疗带来变革。另外,临床试验显示尼拉帕尼(Niraparib)对在生殖细胞不带有BRCA基因突变的患者同样有一定的效果。

需要指出的是,从作用机理上看,PARPs抑制剂也可能对其它肿瘤治疗有效,但目前尚需要进一步的临床试验验证。

综上所述,PARPs可以作为一个靶点进行抗肿瘤的药物研发。以此为靶点的药物虽然不能完全治愈癌症,但对癌症患者有一定的帮助。

我们以奥拉帕尼(Olaparib)的作用位点作为模板,使用北科德源公司的平台(www.vslead.com)对中草药小分子化合物数据库进行了筛选,结果显示下列植物(中草药)来源的化合物具有作用于PARPs的潜力:

植物来源

化合物

黄栌(Cotinus coggygria  Scop

Anticancer  Flavonoid PMV70P691-018

板蓝根

靛蓝二聚体(bisindigotin

卷柏,雲南穗花杉,云南榧树,苏铁

苏铁双黄酮(Sotetsuflavone

川芎,大黄,番泻叶,虎杖,芦荟,牛舌草,望江南,羊蹄,黄花菜

大黄酚-8-O-(6'-O-没食子酰)-吡喃葡萄糖苷(Chrysophanol-8-O-beta-D-(6'-O-galloyl)-glucopyranoside

羊角藤,土连翘

茜草樱草糖苷(Rubiadin  primeveroside

中国肉桂,马栗树,倒捻子,可可,毛杭子梢

Procyanidin B5

**上述筛选结果需要进一步的实验研究证实,有实验条件的朋友可以进行验证。如果需要进一步的资料请联系cmm_bcc@bcc.ac.cn。