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多靶点作用药物及其设计
发布时间:2017-11-16 17:01:46  点击量:1118

现代药物研发的主要原则是针对疾病发病机制中某一分子靶点,发现高亲和力与高选择性的化合物进行开发。在这一原则指导下,针对单一分子靶点的药物不断被发现,并在临床中取得了不错的疗效。然而,网络药理学和系统生物学研究表明,复杂疾病的发生往往与多个靶点有关。同时作用于疾病网络中多个靶点,可以对各靶点的作用产生协同效应的药物就是多靶点药物。目前已上市的、较为突出的多靶点药物主要集中在抗肿瘤、心血管、神经系统等方面,如抗肿瘤药物的索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼;心血管药物奥马曲拉、特波格雷、普齐地洛;中枢神经系统药物拉多替吉、奥氮平、卡巴拉汀等等。

达沙替尼(Dasatinib)商品名为Sprycel,是一种经典的多靶点抗肿瘤药。目前可用于治疗对甲磺酸伊马替尼治疗耐药或不耐受的费城染色体阳性(PH+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期或急变期(急粒变和急淋变)成人患者。达沙替尼对多种激酶都有抑制作用,包括BCR-ABL激酶和SFK激酶家族。和其他酪氨酸激酶一样,达沙替尼也能和ATP竞争特定酪氨酸激酶的ATP结合位点。达沙替尼作用机制中的一个主要特点就是它能结合并抑制BCR-ABL激酶。达沙替尼能和ABL激酶的多种构象结合,它与ABL的结合对构型的要求并不严格,能够避开P环而与BCR-ABL的活化或非活化构象结合。另外达沙替尼还是一种多靶点酪氨酸酶抑制剂,能够同时抑制Src家族激酶活性。Src家族成员Src、Lyn和Hck处于BCR-ABL的下游,被BCR-ABL激活后进而促进细胞生长分化。

与单靶点药物相比,多靶点药物能够有效地调节疾病网络的多个环节,调节整个细胞复杂的系统,不完全消除信号传导系统中各成员之间的关系,从而达到最佳的治疗效果。此外,多靶点药物能够提高疗效和(或)改善安全性,作用于疾病相关的多个靶点,产生多种药理活性,获得所需的多样性的生物调节功能,减少副作用。因此,多靶点药物的发现与设计已经成为癌症、糖尿病、感染性疾病以及心脑血管疾病等复杂性疾病新药研发的重要研究方向。

从疾病发生、发展的过程看,很多疾病是由于同一超家族或相关的基因紊乱造成。这些超家族受体的结合位点往往存在较高的相似性,能够兼容结构相同的小分子配体, 由此可以根据受体结合腔相似性设计多靶标的小分子药物。另外,激素、神经递质等内源性配体具有很强的调节生物功能的能力,一些疾病相关蛋白尽管结构不同,但它们的内源性配体是相似或相同的。这样,相关受体结合位点的相似性,以及相似或相同内源性配体与疾病的相关性,就成为进行多靶点药物分子设计的基础。

快速发展的计算机辅助药物设计技术(CADD)已经为多靶点药物分子设计提供了有效的方法。根据不同靶点配体结合位点的结构相似性,可以使用分子对接方法进行基于受体的多靶点药物分子虚拟筛选。这一方法是利用大量的小分子化合物与受体蛋白的三维结构进行对接,筛选出可作用于此靶点的活性化合物,若某一化合物能同时与多个受体匹配,则此化合物就有潜力成为候选多靶点药物。组合药效团法也是获得多靶点药物分子最重要的方法之一。药效团的组合可以通过连接或整合的方式实现,前者通过可断裂的或不可断裂的间隔基连接具有不同作用的药效片段;后者通过不同药效结构中相同部分的叠加,或者对其中一个药效结构进行修饰,得到整合了另一个药效团的新分子。药效团组合的方法也可以使两个看起来无关的受体的药效团融合在单一的分子中,使得新药物结构同时具有两种或两种以上靶点的配体特征,得到活性平衡的双重或多重抑制剂。此方法与分子对接方法相比,具有计算量小、速度快等优势,但其无法真实的反映药物与受体蛋白的结合方式,假阳性率较高。基于片段搜索多靶点药物设计是一个比较方便可行的方法,片段搜索是指利用分子片段作为提问结构在三维数据库中进行结构搜索。利用该方法进行多靶点药物研发的思路为首先构建分子片段库,从分子片段库中搜索出能选择性作用于多个靶点的具有一定活性的分子片段,将获得的候选片段进一步组合优化形成更有效的、更大相对分子质量的先导多靶点药物,此方法获得的多靶点药物可以更容易的达到并作用于靶点的结合位点。

上述几种方法各有优势与缺点。基于药效团和分子片段的虚拟筛选具有快速高效的特点,分子对接方法具有准确性高、能直观观察配体分子与受体分子之间的结合关系等优势。另外,研究人员已经开发了更多的虚拟筛选方法,包括相似性搜索、QSAR等,这些方法正在或将会被应用于多靶点药物的研发。因此将多个技术进行有效组合,如首先利用药效团的虚拟筛选快速获得大量多靶点候选化合物,在此基础上利用分子对接进行特异性的筛选,提高筛选的效率和准确率,是一种优势互补的多靶点药物筛选方法。