当前位置:新闻动态 > 公司动态
北科德源科研团队在化合物肝毒性研究取得又一重要进展
发布时间:2018-04-11 11:04:45  点击量:654

人体的肝脏是药物清除、生物转化和分泌的主要场所。肝脏常能通过多种机制适应低水平的肝毒性,然而当药物代谢过程中毒反应性产物的产生超过他们能安全排泄的速率时就会引起肝损伤。药物性肝损伤( drug induced liver injury, DILI) 是指药物在治疗过程中,由于药物本身或其代谢产物引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病。引起药物性肝损伤大多与遗传变异、细胞因子环境、免疫状态、性别年龄、食物、有毒药物、药物治疗时间等等有关。虽然药物性肝损伤中只有部分是由有剂量依赖的毒性药物引起,但是近些年来,随着药物滥用等情形愈演愈烈,各种药物引起肝损伤病例报道呈增多趋势,而药物性肝损伤还常引起急性肝衰竭的发生,极易导致死亡。

北科德源研究人员充分收集了现有的药物性肝损伤试验数据,采用机器学习方法,构建了化合物的肝毒性预测模型。经过文本挖掘与人工比对,研究人员构建了一个高质量的包含2295种化合物的数据集。其中1731种化合物用于模型训练,413种化合物用作测试,151种用作外部验证。

表1. 训练集与验证集化合物数量


使用水溶性 (solubility)、Alog P、分子量(MW)氢键受体数量(H-acceptors)与氢键供体数量(H-donors)构建的雷达图显示,数据集中的化合物具有广阔的化学空间,Tanimoto相似性热点图也显示这些化合物具有很好的多样性。


研究人员计算了化合物的12种重要的理化性质,分析有毒化合物与无毒化合物的理化性质差异。

从图可以看出,本研究中挑选的12种化合物理化性质,在有肝毒性和无肝毒性的化合物中有比较明显的差别。其中,有肝毒性与无肝毒性的化合物MW、nHBD、logS、nRB和MSA等性质存在显著差异(P值小于0.05)。

研究人员利用这12种理化性质与多种不同类型的分子指纹进行分子表征,结合SVM等5种机器学习方法进行计算机模型构建。构建的计算机模型经过内部5折交叉验证和外部验证,使用SVM算法与MACCS指纹构建的模型预测能力最强,整体预测准确率达到80.39%(内部测试)和82.78%(外部验证)研究者可以在线提交化合物结构(http://opensource.vslead.com),预测是否具有肝毒性。

表2. 模型外部验证结果

此外,经过不同结构片段的频率分析,研究人员发现了20种结构片段在有DILI化合物中出现的频率明显高于无DILI化合物,这20种结构片段可以被看做与化合物肝毒性相关的警示结构,用于化合物的肝毒性评价。

表3. 与化合物肝毒性相关的警示结构

该研究成果已经在线发表于国际权威学术期刊RSC Adv.(SCI, IF=3.108): Xiao Li, Yaojie Chen, Xinrui Song, Yuan Zhang, Huanhuan Li, Yong Zhao. The development and application of in silico models for drug induced liver injury. RSC Adv., 2018, 8:8101-8111.